Envoyer a un ami Imprimer l'article Reagir a l'article

Les données scientifiques actuelles permettent de rendre compte des pistes thérapeutiques de la maladie d’Alzheimer. Les lésions principales consistent en des dégénérescences neurofibrillaires ou DNF (altération de la structure des neurones, secondaires à une hyperphosphorylation des protéines impliquées dans le transport axonal, appelées protéines tau) et en des plaques amyloïdes (formées par les dépôts de peptide amyloïde libéré à partir d’un précurseur sous l’action des secrétases β et γ) [3]. Les lésions débutent tôt dans la vie, puisqu’à 50 ans la moitié de la population générale présente déjà des DNF au sein des régions temporales internes. Il existe donc une longue phase asymptomatique qui témoigne de processus cérébraux de compensation qui maintiennent une fonction normale pendant plusieurs décennies. Il en résulte que les symptômes apparaissent, en règle générale, tardivement, souvent après 80 ans et qu’ils sont liés alors de la dégénérescence de système de neurones biochimiquement caractérisés : système cholinergique, glutamatergique, sérotoninergique, somatostatinergique...

Les médicaments d’aujourd’hui cherchent à compenser ces déficits biochimiques identifiés. Ils sont purement symptomatiques et d’efficacité limitée, puisqu’ils visent à rétablir l’un des anneaux d’une chaîne cassée à de nombreux autres endroits. Les médicaments de demain, en revanche, cherchent à bloquer la cascade biologique en intervenant soit sur le processus amyloïde : par l’inhibition des sécrétases ou par désagrégation des plaques amyloïdes déjà formées (« vaccin ») ; soit sur le processus tau : par inhibition de leur phosphorylation anormale

1/ Les perspectives thérapeutiques agissant sur la voie amyloïde

Une des principales hypothèses physiopathologiques de la maladie est celle de la cascade amyloïde. Il existe de nombreux arguments en faveur d’un rôle central du peptide β-amyloïde : a) l’analyse des formes monogéniques, porteuses de mutations autosomales dominantes, sont toutes associées à une augmentation de la production du peptide Aβ ; b) les patients trisomiques 21, porteurs de trois copies du gène précurseur de l’amyloïde développent des lésions caractéristiques de la maladie d’Alzheimer à l’âge adulte ; et c) les données des expérimentations animales chez les souris transgéniques confortent la neurotoxicité du peptide amyloïde.

De ce fait, plusieurs recherches sont en cours pour essayer d’enrayer la voie pathogène amyloïde. Trois pistes principales sont à l’étude :

Moduler la production du peptide Aβ :

Le peptide Aβ1-42 est libéré après clivage par la secrétase β puis γ à partir du précurseur de l’amyloïde (protéine transmembranaire neuronale). La γ secrétase, complexe multiprotéique, est composée de la présélinine, de la nicastrine, de PEN et d’APH-1. Il s’agit donc de développer une molécule qui puisse avoir une action spécifique sur sa fonction catalytique sans agir sur les autres fonctions physiologiques. Une première étude d’un inhibiteur de la γ sécrétase par les laboratoires LILLY a été récemment testée en phase I et semble bien toléré [4]. Les inhibiteurs de la β-secrétase sont également à l’étude. Enfin, une autre approche réside dans la stimulation de la voie non pathogène, qui vise à augmenter l’activité normale de l’α-secrétase afin d’éviter la libération du peptide Aβ 1-42, potentiellement pathogène.

L’inhibition de l’agrégation du peptide amyloïde, une fois produit :

Il s’agit ici d’empêcher la formation d’agrégat d’oligomères du peptide Aβ, une fois qu’il a été libéré par clivage des sécrétases β puis γ. Un essai thérapeutique de phase II est en cours avec l’Alzhemed, un glyco-amino-glycane qui pourrait fixer le peptide Aβ et ainsi empêcher la formation d’agrégats potentiellement toxiques.

Les ions métalliques Cu2+ et Zn2+ pourraient également être impliqués dans les mécanismes d’agrégation et de toxicité du peptide amyloïde. Une diminution significative des dépôts d’Aβ dans un modèle de souris transgéniques a été ainsi observée après 9 semaines de traitement avec le Cliokinol, qui est entre autre un chélateur de Cu/Zn passant la barrière hémato-encéphalique. Une étude de phase II / III avec le Cliokinol vient d’être interrompue [5].

L’immunothérapie A-β

  La démarche expérimentale :

En 1996, Solomon a montré que des anticorps monoclonaux dirigés contre le peptide Aβ42 [6] inhibent non seulement son agrégation in vitro mais peuvent aussi resolubiliser des précipités fibrillaires de Aβ 42 . L’étude génomique de formes familiales autosomiques de MA a permis d’identifier des mutations particulières du gêne codant pour le précurseur du peptide amyloïde (APP) ; l’une de ces mutations a été exploitée pour créer un modèle murin de MA sur des souris transgéniques. Les souris développent après implantation génomique des plaques amyloïdes et des troubles de mémoire spatiale assez comparables à ceux observés chez des patients atteints de MA. Schenk et col. [7] ont alors immunisé ces souris par un Aβ 42 humain synthétique avant ou après qu’elles n’aient développé des plaques (6 ou 11 semaines de vie) : l’immunisation précoce évitait l’apparition des plaques amyloïdes et l’immunisation tardive en freinait la progression. Il n’y avait pas de complications immunologiques à distance (reins, cœur, etc..) ni de lésions cérébrales adjacentes aux plaques. Janus et col. [8] montraient par la suite une amélioration des performances dans les tâches expérimentales de mémoire, en particulier spatiale, sur les souris vaccinées. Plusieurs mécanismes peuvent expliquer cette réponse favorable chez l’animal : une activation de la microglie par le complexe antigene-anticorps, une solubilisation passive du complexe anticorps-antigène ainsi produit, une mobilisation des dépôts Aβ42 par gradient de concentration vers la circulation systémique.

De ces études sur les souris transgéniques naissait l’idée d’une sérothérapie ou d’une immunothérapie chez des patients souffrant de MA. Cependant rien de permettait de prédire qu’un tel traitement puisse avoir les mêmes effets chez l’homme ; en effet, il n’y a pas chez l’homme de relation topographique entre les PS et la DNF et les souris transgéniques n’ont pas de DNF.

  Etudes précliniques :

Le groupe de Schenk (laboratoire Wyeth) a ultérieurement testé l’immunogénicité et la toxicité d’un vaccin anti-Aβ42 humain (agrégats d’Aβ42 : AN1792) en injections répétées, sur différentes espèces animales : tenant compte de l’absence d’effet secondaire, le ministère de la santé aux Etats-Unis d’Amérique (FDA) donnait son aval pour une expérimentation humaine.

  Phase 2 vaccinale

En accord avec différentes agences de contrôle sanitaire, et tenant compte de la bonne tolérance de ce vaccin dans les études de phase 1 chez l’homme, les laboratoires Elan et Wyeth s’engageaient sur une étude de phase IIA. Elle avait pour objectifs de tester l’efficacité, le meilleur dosage et de vérifier la tolérance auprès de patients atteints de MA légère à modérée. Cette étude internationale débutait à partir de l’automne 2001, aux USA et en Europe (Angleterre, Espagne, France et Suisse) (dont 10 centres en France) ; elle était prévue pour 18 mois, en 6 injections IM à dose unique, en double aveugle contre placebo. L’efficacité devait être évaluée selon des critères neuropsychologiques et d’imagerie (atrophie de l’hippocampe en Imagerie par Résonance Magnétique) : 360 patients dont 97 français étaient inclus. Mi-janvier 2002, les promoteurs annonçaient la suspension des injections à la suite de 4 cas d’encéphalite vaccinale chez des patients ayant reçu l’AN1792. Fin février 2002, onze nouveaux cas apparaissaient (3 pays concernés) et les injections étaient définitivement arrêtées. Le mécanisme de ces encéphalites sous AN1792 est encore inconnu. Même rare, un tel effet secondaire n’était pas exclu par analogie avec d’autres vaccinations [9]. Il faut espérer qu’il s’agit d’un problème méthodologique qui sera maîtrisé soit par le recours à des antigènes de taille réduite soit par l’immunisation passive.

  Conclusion

Ces essais d’immunisation ont ouvert la voie aux thérapeutiques à visée préventive ou freinatrice dans la MA. Au stade actuel, l’utilité et la tolérance d’un vaccin anti-Aβ42 chez l’homme restent à démonter. Cette première expérience, malheureuse, permettra sans doute de progresser dans la connaissance de l’immunothérapie anti Aβ 42. Des études ont actuellement débutées, notamment en France, avec des peptides réduits (essai WYETH/ELAN ; essai MSD) et un essai par immunothérapie passive doit débuter dans les semaines qui viennent La recherche continue...

2/ Perspectives thérapeutiques ciblées sur la protéine tau et les dégénérescences neuro-fibrillaires

L’hyperphosphorylation de la protéine tau au cours de la maladie d’Alzheimer perturbe la fonction biologique normale de ces protéines. Cette perte de fonction peut être rétablie par la déphosphorylation à l’aide de phosphatases. De nombreux sites de phosphorylation ont été mis en évidence et de nombreuses kinases peuvent les phosophoriler : il s’agit en particulier de la glycogènes cynthase kinase 3 - β (GSK 3β), la cdc2-like kinase (cdk 5), la signal-regulating kinase-2 (ERK 2), la microtubule-affinity-regulating kinase (MARK), la protéine kinase A (PKA) [10]. Parmi celles-ci, les plus étudiées sont la GSK 3β et la cdk 5, au moins sur des modèles animaux. Mais il n’y a pas encore, à notre connaissance, d’études cliniques publiées ou en cours sur ces molécules.